L’home: pel matí sobre 4, al migdia sobre 2 i a la nit sobre 3.
Avui parlarem de la nit.

 

Biologia de l'envelliment

Una de les teories que s'ha imposat en el marc de l'envelliment és que aquest és producte del progressiu desgast dels sistemes que suporten l'organisme, però podriem dir que aquest més que el desgast és la progressiva pèrdua d'eficacia a l'hora de reparar l'efecte del desgast, així ho va dir George Williams en el cas de el desgast dentari : "The senescence of human teeth consists not of their wearing out but of their lack of replacement when worn out."(Williams, 1957) El mateix argument es pot utilitzar per la menopausia i la senescencia reproductiva femenina, doncs la última causa en aquest envelliment és la manca d'oogènesi (per veure estudi sobre l'impacte de la genètica en el procés de la menopausia mirar de Bruin et al., 2001). El que en algunes espècies està subjecte a envelliment en d'altres aquest no es produeix, com succeeix amb els taurons i les seves dents que es recanvien durant tota la vida o animals com l'elefant tenen més dels dos recanvis que nosaltres tenim en la dentició; així, la última causa de la pèrdua de funció és el programa genètic que cadascú dels animals poseeix, el que determina el seu pla corporal i les seves limitacions.

Alguns professionals argumenten que l’envelliment és un process multifactorial, una combinació de canvis i malalties relacionats amb l’edat cada un determinat per un rellotge independent dels altres (Olson, 1987), altres argumenten que l’envelliment deriva del falliment de diversos mecanismes de manteniment (Holliday, 1995), alguns defensen que l’envelliment es troba genèticament programat i tot el procés està sotmes a un rellotge comú, com succeeix en especies com els salmons en que la mort es dóna de forma pautada en el temps, com passa en les diferents fases del desenvolupament (Prinzinger, 2005, Austad, 2004).
En humans però, l’envelliment és un process gradual i possiblement els mecanismes implicats no siguin gaire similars al cas del salmó, però estudiant la MRDT dins l’espècie podem observar que varia molt poc entre les diferents poblacions humanes, fin i tot sota condicionants ambientals molt diversos, aquest fet en pot indicar que rere l’envelliment hi ha un fort component genètic (Finch, 1990). Entre espècies pròximes la MRDT varia àmpliament.

Independentment de les condicions ambients, un ratolí viurà de 25 a 30 vegades menys que un humà, i encara que li variis la nutrició, l’activitat física, li afegeixis anti-oxidants a l’aigua, etc. i puguis fer-lo viure més temps, mai arribarà a viure tant com un humà, aquest límit de longevitat, aquest ritme d’envelliment, és un limit que es troba imposat pel genoma (Pubmed, articles relacionats)

Comparativa de longevitat entre especies

Les diferències de longevitat entre especies són evidents, un gos difícilment viurà més de 15 anys, un ratolí no més de 5, mentre que els humans o les balenes poden arribar als 100. A què es deu aquesta variabilitat en l'esperança de vida?

Veure llistat de longevitat d'espècies

Quines poden ser les causes per aquestes diferències tan importants en longevitat? : Factors que correlacionen amb la longevitat

1.Tamany corporal

Un dels factors que correlaciona en més grau amb el màxim d'esperança de vida és el tamany corporal, de tal forma que els animals més grans, en promig, viuen més que els més petits (Promislow, 1993; Austad, 2005).

A aquesta correlació entre tamany i tm

ax (temps de vida màxim), se li dóna el nom de llei alomètrica de l'esperança de vida, i si representem en un gràfic la tmax vs la massa corporal podem trobar l'equació que la defineixi. Així, partint de la Fig.2 (realitzada a partir de les dades de AnAge i extreta de senescence.info) podem trobar que: tmax = 5.58M0.146 amb una r2 = 0.340, si busquem el coeficient ajustat de Pearson (r) ens adonem que el tamany corporal explica el 58% de la variació de la tmax.

Fig.2: Correlació entre tmax (longevitat màxima) i massa típica corporal de l'adult (M) utilitzant 1,701 espècies. Representat en escala logarítimica.

 

Body mass versus maximum lifespan

Font: senescence.info


Fins el moment, l'explicació més simple i plausible de l'alometria per a l'esperança de vida és que els animals més petits es troben més sotmesos a depredació que no pas els grans i per tant tenen majors índexs de mortalitat, una tmax més petita i un procés d'envelliment més ràpid i també un procés d'envelliment més ràpid (degut a selecció d'individus que amb menys temps puguin deixar descendència). En aquesta línia, observem que animals voladors com les aus i els ratpenats, viuen més que el que s'esperaria per la seva mida, possiblement perque, volant, poden evitar més depredadors.

Sembla per tant que la massa corporal és un determinant de les oportunitats ecològiques i de l'hàbitat i que influeix en la mortalitat, conseqüentment també influirà en l'evolució de la longevitat i l'envelliment.

2. Massa cerebral

La massa cerebral també correlaciona positivament amb la longevitat, especialment en primats (Allman et al., 1993), i sovint és millor predictor de la longevitat que la massa corporal, això pot ser degut a que la massa cerebral presenta menys variació que la corporal quan comparem diferents espècies. S'ha argumentat sovint, que el fet que la massa cerebral estigui correlacionada amb la longevitat pot indicar la especial importància que el cervell pot tenir en l'envelliment, però, de fet, es que si es compara la la relació entre el tamany d'altres organs amb la longevitat s'observa que es dóna igual correlació (o inclús major) que quan es fa amb el cervell.

S'ha hipotetitzat també que és possible que animals amb cervell major (o amb index d'encefalització major (massa cerebral/massa corporal)) tinguin més capacitat de poder-se escapar dels depredadors (més plasticitat en la resposta, major memòria, etc).

3. Taxa metabòlica

Una altra relació estudiada des de fa molt, és la llei de Kleiber que relaciona la tmax amb la taxa metabòlica (Kleiber, 1975) de tal forma que a més taxa metabolica, menys longevitat. Per exemple rèptils i anfibis poden viure més degut a que per ser animals de sang freda tenen menys taxa metabòlica, de la mateixa manera, els ratolins viurien menys que els humans perque presenten una major taxa metabòlica (Prinzinger, 2005).

No hi ha evidencia que les taxes metabòliques influenciin l’envelliment en endoterms com les aus i els mamífers, doncs hi ha excepcions importants com el ratpenat i les aus que viuen més del que haurien segons la seva taxa metabòlica i per exemple els  marsupials, que viuen menys que els placentaris i no per això tenen taxes metabòliques més baixes (Austad, 1997a, pp. 88-90). Un altre problema és el relacionat amb el tamany corporal, doncs sovint la taxa metabòlica és estimada a partir del consum d’oxigen, i com resulta evident, un elefant respire més oxigen que un ratolí, per això la taxa metabòlica s’ha de corregir segons el pes de l’animal, però clar si ho fem així hi afegim una altra variable que ens confon l'estudi, variable que abans ja n'hem parlat i que es troba correlacionada amb la longevitat (la massa corporal). Si l'efecte del tamany s'elimina de forma correcta, la taxa metabòlica no es correlaciona amb la tmax, així la llei de Kleiber pel que fa a la longevitat de moment es troba descartada.

En el contexte de les taxes metabòliques, es troba en fase de debat si les espècies que hibernen viuen més o no que les que no hibernen; fins ara els resultats són confusos, però alguns d'ells apunten que els animals que hibernen viuen més temps (Lyman et al., 1981; Brunet-Rossinni and Austad, 2004), fet que podria suggerir que un periode de metabolisme disminuit, podria incrementar l'esperança de vida, tot i que també podria ser que pel fet d'estar hibernant (en un lloc amagat) el risc de mort sigui menor i que aquest fet ajudi a incrementar el temps de vida.

4. Desenvolupament


Un altre factor que correlaciona amb la tmax són les etapes del desenvolupament de l'individu, ja que ind

ependentment de la massa corporal, l'edat de maduresa sexual correlaciona amb el promig i amb la màxima esperança de vida de l'adult en molts taxons (inclos el dels mamífers) (Charnov, 1993; Prothero, 1993), de tal forma que com més trigui l'animal a aconseguir la maduresa sexual, més temps de vida disposarà després. Existeixen algunes excepcions a aquesta norma (com el mascle de l'Anthechinus o els salmons) que es troben subjectes a un patró de desenvolupament i mort definits probablement per causes evolutives (senescence.info).

En mamífers és possible que la relació entre el desenvolupament i l'envelliment tingui una influència molt minsa (Miller, 1999).

 

Teories de l'envelliment

 

Teories basades en el dany i desgast cel·lular

Són teories que es basen en el concepte d'acumulació de dany, de productes tòxics del metabolisme, de l'acumulació d'errors en el DNA, etc. que amb el temps fan ineficients els sistemes de manteniment i de defensa de l'organisme, causant així l'envelliment.

Una de les primeres hipòtesis en aquesta línia, va ser formulada per Orgel (Orgel, 1963), segons ell els errors en la transcripció generarien errors en el DNA (ja que quan es traduïssin els mrna es generarien proteïnes alterades que podrien afectar el DNA) creant-se així un loop que s'amplificaria fins a matar la cel·lula, portant l'organisme a envellir. De fet, amb l'edat s'acumulen proteïnes alterades i els enzims perden capacitat catalítica (Gershon and Gershon, 1970), aquestes modificacions poden disfuncionar la cel·lula i predisposar noves formes de dany portant-la cap a la senescència. Pel moment l'hipòtesi d'Orgel sembla descartada doncs hi ha altres mecanismes que poden influir més decisivament en l'envelliment.

1.Teoria del soma disponible

EL 1908, el fisiòleg Max Rubner va descobrir la relació entre taxa metabòlica, tamany corporal i longevitat (per veure relació entre longevitat i taxa metabòlica segons Kleiver clica aquí) de tal forma que com més gran sigui l'animal més temps viurà doncs la relació entre despesa metabòlica i massa corporal serà menor. Rubner va proposar l'hipotèsi del consum d'energia, segons la qual, hi hauria una energia determinada disponible des del naixement i segons el ritme de vida de l'animal (p.ex. maduració sexual precoç o tardana Austad, 1997) aquesta energia es gastaria més o menys ràpidament permentent una longevitat menor o major respectivament. Aquesta teoria lliga amb la de "soma disponible" que estudia Kirkwood (articles de l'autor Pubmed) segons el qual la selecció natural afavoreix una estratègia que inverteix menys en el manteniment de les cel·lules somàtiques i teixits del que seria necessari per una supervivència indefinida, ja que es seleccionen aquells organismes que, en un contexte de perill ambiental (depredació...), destinen els seus esforços cap a la reproducció.

2.Teoria dels radicals lliures

La idea que els radicals lliures són agents tòxics va ser desenvolupada per Rebeca Gerschman et al (Gerschman et al., 1954 i la teoria de l'envelliment per radicals lliures va ser desenvolupada el 1956 per Denham Harman (articles de l'autor Pubmed).

L'evidencia experimental més important del paper dels ROS (Reactive Oxygen Species) en l'envelliment prové de l'estudi fet sobre Drosophila melanogaster de Orr i Sohal (Orr and Sohal, 1994), en el que es sobreexpressava la forma citoplasmàtica del SOD (Superoxyde Dismutase, implicada en procés d'eliminació de ROS) anomenada Cu/ZnSOD o SOD1, i també de la catalassa (un altre enzim implicat en eliminació ROS), obteninet en promig un 34% d'increment de la longevitat i un retras significatiu en l'envelliment.

Existeixen també estudis amb enzims que no eliminen ROS però sí reparen els danys que aquests puguin originar en proteïnes i bases nitrogenades. Un d'ells és el methionine sulfoxide reductase A (MSRA), que catalitza la reparació de ponts S-S oxidades pels ROS, així es va observar que la sobreexpressió de MSRA en el sistema nerviós de Drosophila augmenta la longevitat (Ruan et al., 2002) i que el KO de MSRA per a ratolí, redueix en un 40% la longevitat d'aquest (Moskovitz et al., 2001).

3.Teoria del dany del DNA

El DNA presenta una taxa de mutació basal que és augmentada per agents genotòxics interns (com p.ex. el ROS) i externs (radiació, asbestos, benzopirens...), així és esperable que es doni una acumulació de dany en el DNA a mesura que augmenta l'edat (ja que a més temps disponible més nº de mutacions acumulades). Aquesta pot ser una causa clau en l'envelliment (Szilard,1959, Gensler and Bernstein, 1981). La importància del DNA en el procés d'envelliment es fa patent en malalties que originen un fenotip precoç d'envelliment i disminució de la longevitat que afecten gens relacionats amb la reparació del DNA i del seu metabolisme, com per exemple el síndrome de Werner, el de Hutchinson-Gilford's o el de Cockayne (Martin and Oshima, 2000) o com la majoria de càncers que tenen mutada la p53 (tb implicada en reparació i apoptosi). El DNA és un element clau en el procés d'envelliment doncs representa els fonaments, l'estructura, les claus de com és i com s'ha de mantenir l'organisme.

Teories de l'envelliment programat

Aquestes teories defensen que l'envelliment, a més de ser el producte de l'acumulació de dany cel·lular es troba determinat genèticament i controlat per diferents factors entre els quals destaca el paper del sistema endocrí, doncs s'ha observat que certes hormones disminueixen la seva presència en l'organisme amb l'edat. Algunes d'elles poden ser: la Gh, (Ho et al., 1987) i l'IGF-1 (Hammerman, 1987).

Molts productes anti-envelliment es basen en la idea de restaurar els nivells d'hormones fns a concentracions similars a les presents en individus joves (tot i que a vegades aconsegueixen efectes contraris als esperats).

Per més detall: Articles relacionat a Pubmed i senescence.info

Teoria de l'envelliment com a conseqüència de la pleiotropia

El model de pleiotropia antagonística va ser proposat per George Williams (Williams, 1957) i segons aquest model, la selecció natural actúa de forma més dèbil en edats avançades i això fa que potser alguns gens que són beneficiosos en edats joves poden ser perjudicials al passar els anys.

Així un gen que incrementi la supervivència en l'edat reproductiva o que augmenti l'èxit reproductiu podria ser seleccionat per selecció natural, inclús si aquest fa més probable morir abans. Un exemple podrien ser algunes aus amb molta ornamentació, doncs per un costat la riquesa i aparatositat del plumatge els permet més èxit reproductiu (atrauen més femelles), però per l'altre els ornaments limiten els seus moviments i els fan més visibles als depredadors.

Per més detall: Articles relacionats amb pleiotropy al Pubmed i senescence.info

Com s'estudia la influència de certs gens en l'envelliment?

Una eina primordial alhora d'estudiar els gens implicats en l'envelliment, és la modificació genètica en models animals. Aquestes alteracions en la funció i/o l'expressió d'alguns gens poden suposar una disminució o un augment en l'esperança de vida de l'animal, ara bé, com podem saber si aquesta variació en la longevitat és producte de l'acció d'aquests gens sobre el procés d'envelliment o bé sobre altres processos no relacionats amb l'envelliment? Per exemple, modificant gens que fossin promotors de càncer, podriem aconseguir disminuir l'esperança de vida pel fet que es podria incrementar el nº de casos de càncer en el nostre grup experimental, sense que aquests gens alterats afectéssin el procés d’envelliment (Donehower et al 1992, citat a l'article de Magalha˜es et al, 2004 ).

Per tant, per augmentar el nostre coneixement sobre l’envelliment es important poder discriminar entre intervencions que afecten el procés d’envelliment i altres que afecten la salut. Per fer-ho, podriem estudiar si el grup experimental presenta un avançament o atrassament en el temps de certs canvis relacionats amb l'edat o de patologies associades (Kuro-o 1997, Millar 2001, citat a l'article de Magalha˜es et al, 2004 ) o bé, podriem afrontar-ho d'una altra forma: podriem calcular l'índex que ens relacionaria la mortalitat amb l’edat. L'equació més utilitzada i que de forma més senzilla ens pot donar més informació és la de Gompertz:

m(t) = AeGt

Sent m(t) la taxa de mortalitat en funció de l'edat (t), A una constant extrapolada de naixement o de maduresa i G l'exponent de la taxa de mortalitat.

Per exemplificar com utilitzem Gompertz, prenem com a mostra una població humana de la qual en volem calcular l'envelliment. Primer de tot haurem d'expressar en una gràfica la mortalitat vs l'edat:

Fig.1: Taxa de mortalitat, expressada en morts per 100.000, en funció de l'edat en el 2002 per la població dels EEUU. La línea negra representa la funció de Gompertz extrapolada de la taxa de mortalitat després de la maduresa.

Fent un estudi de regressió de les dades representades en la gràfica, des de la maduresa (30 anys) cap endavant, n'obtenim l'equació de Gompertz, que en aquest cas és m(t) = 8.84e0.0800t que té una r2 = 0.997, amb aquestes dues dades podrem trobar les següents variables per tal de poder fer l'estudi de l'envelliment:

En humans, després del pic sexual, la capacitat funcional comença a declinar (cap allà els 19, sinó abans) de forma lineal (Strehler, 1999), com hem pogut observar la taxa de mortalitat però augmenta de forma exponencial a partir dels 30.

La majoria d'investigadors utilitzen el màxim d'esperança de vida (tmax) per estimar l'índex d'envelliment ja que no es disposa per a la majoria d'altres valors que poden ser millor indicadors del procés d'envelliment (com el MRDT), així s'utilitza la tmax argumentant que aquesta representa el potencial genètic de longevitat i es troba relacionat amb l'índex d'envelliment propi de cada espècie.

Per més informació sobre Gompertz: senescence.info , Wikipedia